La storia è incentrata sul destino di Dante, il proprietario di un'agenzia che combatte i demoni, chiamata inizialmente Devil May Cry. Dante si occupa dell'agenzia solo per poter trovare e distruggere i demoni che hanno ucciso sua madre. Ha inoltre un fratello, Vergil, di cui inizialmente non si sa molto.
Dopo una breve introduzione una strana donna di nome Trish, convince il protagonista a cercare e uccidere Mundus, un diavolo malvagio all'interno di una lontana fortezza situata su un’isola. Nel suo pellegrinaggio Dante scoprirà parte della verità sul suo passato e su Sparda, suo padre, e incontrerà sul suo cammino alcuni potenti demoni, tra cui Nelo Angelo che in realtà altri non è che il fratello di Dante, Vergil. Inoltre si scopre che Trish, nonostante la somiglianza con la madre di Dante, è un demone mandato da Mundus per portarlo sull’isola e sconfiggere il figlio di Sparda. Ma lei si rivela non essere cattiva, poiché verso la fine del gioco salva la vita a Dante e gli riferisce la verità su di lei tra le lacrime (da qui Devil MAY Cry, ossia “ Il Diavolo può piangere”).
Nella battaglia finale tra Mundus e Dante, quest’ultimo, anche grazie all’aiuto di Trish, riesce a sconfiggere il malvagio antagonista. Mentre l’isola crolla, Dante e Trish salgono su un piccolo aeroplano e si riescono a mettere in salvo. Il primo capitolo si conclude con i due protagonisti che, una volta ritornati al negozio del giovane demone, ricevono una chiamata da un cliente, e se ne vanno a sconfiggere nuovamente altri demoni mentre si nota alle loro spalle che il negozio adesso si chiama “Devil Never Cry”.