La storia che fa da sfondo a questo DMC2 vede Dante essere nuovamente chiamato a prestare aiuto, visto che un certo signore, Arius, pare avere preso controllo totale sull’intera isola di Vie de Maril, creando un vero paradiso per i demoni.
Questa volta l’aiuto dell’infernale cacciatore di demoni non verrà richiesto dalla bella Trish, ma da un’anziana vecchietta, Matier, la quale mostra di conoscere molto bene le origini di Dante ed inoltre promette di rivelargli diverse notizie sul padre, il leggendario demone Sparda, sempre se lui darà il suo aiuto ad eliminare il perfido Arius (mica male come proposta!). Lucia , demone anche lei dotata di immani poteri, sembra essere molto legata a Matier ed avere qualche legame con Arius, inoltre mostra una spiccata antipatia (rivalità?) nei confronti di Dante fin dal loro primo incontro, quando il bianco cacciatore irrompe in una cattedrale spaccando il soffitto e facendo fuori in una manciata di secondi diversi demoni volatili.
Il protagonista accetta l’incarico tirando a sorte con una moneta che riporta l’icona di Trish e che verrà utilizzata ogni volta che Dante dovrà prendere una decisione....